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A vida do Papa Alexandre VI pende numa balança, o que faz com que ele dependa dos conhecimentos de Lucrezia em alquimia. O cardeal Della Rovere se revela entre seus iguais e começa a negociar apoio para sua candidatura ao pontificado, para total fúria de Cesare. Porém, o herdeiro dos Borgia tem outros problemas para lidar: Catharina Sforza, uma antiga inimiga de sua família, envia Rufio, um assassino profissional, para se livrar dos Borgia de uma vez por todas.
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