Enquanto Alexandre se preocupa com o fato de Juan não ter voltado para casa, Savonarola é torturado, mas não faz nenhuma confissão. Cesare, determinado a destruir seu legado e seu corpo, forja uma confissão e Savonarola é queimado como um herético. Ao mesmo tempo, um novo pretendente para Lucrécia - Alfonso de Aragon - chega a Roma. Atrevida, Lucrécia decide jogar, assim como havia feito com os outros, mas acaba se surpreendendo consigo mesma ao se apaixonar pelo homem. Ela anuncia que se casará com ele. A felicidade do Papa, no entanto, é interrompida quando ele recebe notícias calamitosas, que se tornam ainda mais amargas com uma terrível confissão de Cesare. Mais tarde, durante a celebração do noivado de Lucrécia, Alexandre e Cesare se reúnem em torno de uma taça de vinho, mas Antonello está lá e Cesare percebe o perigo tarde demais, já que o Papa acaba de aproximar a taça envenenada dos lábios.