Em Watson, um ano após a morte de seu amigo e parceiro Sherlock Holmes nas mãos de Moriarty, o Dr. John Watson retoma sua carreira médica como chefe de uma clínica dedicada ao tratamento de doenças raras. A antiga vida de Watson não acabou com ele, no entanto - Moriarty e Watson estão prontos para escrever seu próprio capítulo de uma história que fascinou o público por mais de um século. Watson é um programa médico com uma forte espinha dorsal investigativa, apresentando uma versão moderna de um dos maiores detetives da história enquanto ele volta sua atenção da resolução de crimes para abordar o maior mistério de todos: a doença e as maneiras como ela atrapalha nossas vidas.
Watson e a equipe se deparam com uma escolha impossível quando duas vidas estão em jogo, mas eles só têm um frasco de antídoto disponível. Enquanto isso, Shinwell corre para ajudar a equipe, e Watson enfrenta Moriarty.
Quando parte da equipe adoece depois de se tornar alvo de uma trama sinistra, torna-se uma situação prática para salvá-los antes que seja tarde demais. Enquanto isso, Watson anuncia um novo projeto ambicioso no qual está trabalhando, no final da temporada em duas partes.
Watson enfrenta um evento traumático de seus dias no Exército que ainda pesa muito sobre ele quando a esposa de seu amigo veterano do Exército estende a mão implorando por ajuda quando seu marido está aparentemente tendo um surto psicótico. Enquanto isso, Shinwell é convidado por um último favor por Moriarty.
Watson é jogado em um caso de detetive quando não tem certeza se o paciente que está tratando de uma das doenças mais raras do mundo, a síndrome da mão alienígena, é culpado de empurrar seu irmão na frente de um ônibus para a morte.
As mentiras de Ingrid voltam para assombrá-la quando sua irmã Gigi precisa ser tratada pela equipe depois que ela desenvolve efeitos colaterais para os tratamentos secretos que Ingrid a submeteu. Além disso, Watson e Mary se unem por causa de uma tragédia.
Watson encontra uma vigarista brilhante e uma velha amiga de Sherlock Holmes, Irene Adler, quando seu filho Angus é internado na UHOP por paralisia temporária. Os companheiros ajudam Watson depois que ele se afeiçoa a Angus e perseguem várias pistas para encontrar uma cura para sua doença.
Enquanto Watson e a equipe ajudam uma mulher cuja memória é redefinida a cada três minutos, Watson luta com alucinações auditivas e questiona se alguém está por trás de seu declínio atual. Além disso, Moriarty planeja seu próximo passo.
Stephens reúne coragem para pedir a Watson para ajudá-lo quando sua camgirl desmaia repentinamente durante uma videochamada. Ele não sabe nada sobre sua vida real, então a equipe deve agir rapidamente para localizá-la antes que seja tarde demais. Enquanto isso, Watson luta com a culpa pela morte de Sherlock e Sasha tem dúvidas sobre seu relacionamento.
Watson assume um grande risco ético quando decide tratar um paciente falciforme com uma cirurgia pouco ortodoxa, e a equipe enfrenta seu próprio dilema quando deve decidir se olha para o outro lado ou ajuda a jovem. Enquanto isso, Ingrid luta para que sua irmã seja admitida em seu projeto espinhal.
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