Quando um voo internacional chega ao aeroporto de Boston supostamente sem ninguém vivo à bordo, a agente especial do FBI Olivia Dunham é chamada para investigar o caso. Após seu parceiro, o agente John Scott quase ser morto durante a investigação, Olivia procura desesperadamente por ajuda, o que a leva até o Dr. Walter Bishop. Mas há apenas um detalhe: ele esteve internado nos últimos 17 anos e a única forma de entrar em contato com Bishop é através do afastado filho dele, Peter Bishop. Quando a investigação de Olivia a leva até uma empresa bilionária, a Massive Dynamic, e à manipuladora executiva Nina Sharp, o trio — juntamente com o agente do departamento de segurança nacional, Phillip Broyles, e os agentes do FBI Charlie Francis e Astrid Farnsworth — descobrirão que o que aconteceu no voo fatal é apenas uma pequena peça de uma verdade muito maior e chocante.