Tudo parece perdido para a Casa Borgia. O Exército Francês invade uma Roma deserta. O Cardeal Della Rovere espera convocar o Colégio de Cardeais para depôr o Papa. Vestido numa humilde túnica de monge, Alexandre se arma de dissimulação e falsa piedade e consegue o apoio do Rei Charles em troca da investidura papal do reino da França e de Nápoles. Charles é coroado numa cerimônia pomposa em Roma. <br><br> Enquanto isso, Cesare e Micheletto viajam até Pesaro e sequestram Giovanni Sforza, levando-o para Roma. Arma-se um estratagema para anular o casamento de Lucrezia sob alegação de não-consumação por causa de uma suposta impotência de Giovanni. Quando ele nega ser impotente, Alexandre o desafia a provar sua virilidade na frente do Colégio de Cardeais, o que Giovanni não consegue fazer, já que é algo constrangedor. O casamento é anulado, despertando a inimizade da poderosa Casa Sforza. Lucrezia dá a luz a um menino para o júbilo dos demais Borgia. <br><br> O Exército Francês invade Nápoles sem oposição, mas é recebido por uma cidade infestada pela peste.
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