Quando a abalada Lucrécia ouve de seu pai que o suicida Paolo não pode ter um enterro cristão e irá para o inferno, ela se recusa a alimentar seu bebê e a si mesma. Preocupado com o neto, Alexandre cede, mas também desconfia que ela já saiba o que aconteceu: Paolo foi assassinado por Juan. No entanto, mais tarde, a família enfrenta uma ameaça maior: o exército francês está marchando de Nápoles e o rei Carlos deseja se vingar por ter sido enganado por Alexandre. E o que é pior, suas forças são apoiadas por Giovanni Sforza, o ex-marido humilhado de Lucrécia, e por sua poderosa prima Catherina. Os franceses sitiam Roma mais uma vez e, agora, parece que a cidade se renderá à artilharia pesada de Carlos. Mas Cesare elabora um plano e trabalha ao lado de Vittoria para vencer o inimigo mais uma vez. Enquanto isso, Della Rovere chega a Roma de surpresa, em busca de ajuda para executar seu novo plano de assassinato contra o Papa.
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