A série conta a saga de Sara Pezzini, uma detetive de homicídio do NYPD que entra na possessão do Witchblade, um bracelete com poder sobrenatural, sensível com poderes destrutivos e protetores imensos. A arma tem ligação com várias mulheres ao longo da História, sendo a mais recente Danielle Baptiste. Outras que entraram o contato com o Witchblade incluem Cleopatra e Joana D'Arc. Sara esforça-se para controlar os poderes impressionantes do Witchblade e para afastar aqueles com um interesse nefasto nele, especialmente Kenneth Irons, um inescrupuloso empresário. Igualmente esforça-se para manter uma vida pessoal.
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