Na história, após ficar desaparecido por quase vinte anos, o cientista Rick Sanchez (Roiland) reaparece na porta da casa de sua filha Beth (Sarah Chalke, de Scrubs) na esperança de ser acolhido por ela. Enquanto Beth aceita seu retorno de braços aberto, Jerry (Chris Parnell), o marido dela, não fica nada feliz com a chegada do sogro. Rick transforma a garagem em seu laboratório, onde começa a fazer todo tipo de experiência, as quais atraem o interesse de seus netos, Morty (Roiland) e Summer (Spencer Grammer, de Greek), que acabam se envolvendo nas aventuras protagonizadas por Rick.
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