Sete anos após o fim de The Real Ghostbusters, a falta de atividades sobrenaturais na cidade de Nova York deixa os caça-fantasmas fora de combate. Cada membro do time segue seu próprio caminho, exceto o Dr. Egon Spengler que ainda vive no antigo edifício do corpo de bombeiros onde funciona o quartel general dos Caça-fantasmas, continuando com suas pesquisas sobre acontecimentos paranormais e dando aulas em uma universidade local. Quando começam a aparecer fantasmas na cidade novamente, Egon é forçado a recrutar quatro estudantes para auxiliá-lo como novos caça-fantasmas. Esses estudantes são Kylie Griffin, uma garota gênio e especialista em ocultismo. Eduardo Rivera, um latino cínico e relaxado, Garrett Miller, um jovem atleta de cadeira de rodas e Roland Jackson, um jovem gênio especialista em maquinaria. Seguindo o grupo ainda estão presentes Janine Melnitz, a ex-secretária dos caça-fantasmas que retorna ao antigo emprego e Geléia, o monstro de gosma verde, mascote do time.
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